Độc tế bào là gì? Các công bố khoa học về Độc tế bào

Khi nghiên cứu về "hoại tử xuất huyết" của các khối u được hình thành bởi nội độc tố, người ta phát hiện rằng huyết thanh của chuột bị nhiễm vi khuẩn Calmette - Guerin (BCG) và được điều trị bằng nội độc tố có chứa một chất (yếu tố hoại tử khối u; TNF) có tác dụng gây hoại tử khối u tương tự như nội độc tố tự nó. Huyết thanh dương tính với TNF có hiệu quả tương đương với chính nội độc tố trong việc gây hoại tử của sarcoma Meth A và các khối u được cấy ghép khác. Nhiều thử nghiệm khác nhau chỉ ra rằng TNF không phải là nội độc tố còn lại, mà là một yếu tố được phóng thích từ tế bào ký chủ, có thể từ đại thực bào, do tác động của nội độc tố. Vi khuẩn Corynebacteria và Zymosan, giống như BCG, gây ra hiện tượng tăng sản của hệ thống nội mô lưới, có thể thay thế cho BCG trong việc chuẩn bị chuột để giải phóng TNF bởi nội độc tố. TNF có độc tính in vitro đối với hai dòng tế bào ung thư, nhưng không gây độc đối với các mẫu nuôi cấy phôi chuột. Chúng tôi đề xuất rằng TNF trung gian cho hiện tượng hoại tử khối u do nội độc tố gây ra và có thể chịu trách nhiệm cho sự suy giảm của các tế bào biến đổi bởi các đại thực bào được kích hoạt.

Chúng tôi đã chỉ ra rằng Alamar Blue chính là resazurin. ‘Thử nghiệm giảm resazurin’ đã được sử dụng trong khoảng 50 năm để theo dõi sự ô nhiễm vi khuẩn và nấm men trong sữa, cũng như để đánh giá chất lượng tinh trùng. Resazurin (màu xanh và không phát quang) được giảm thành resorufin (màu hồng và phát quang mạnh) và tiếp tục được giảm thành hydroresorufin (không màu và không phát quang). Vẫn chưa biết quá trình giảm này xảy ra như thế nào, bên trong tế bào thông qua hoạt động enzyme hay trong môi trường như một phản ứng hóa học, mặc dù dạng huỳnh quang đã được giảm của Alamar Blue đã được phát hiện trong tế bào chất và trong nhân của các tế bào sống và tế bào chết. Gần đây, thuốc nhuộm này đã trở nên phổ biến như một cách rất đơn giản và linh hoạt để đo lường sự phát triển của tế bào và tính độc tế bào. Thuốc nhuộm này có nhiều ưu điểm so với các thử nghiệm độc tế bào hay phát triển tế bào khác, nhưng chúng tôi đã quan sát thấy một số nhược điểm trong việc sử dụng Alamar Blue thường xuyên. Các thử nghiệm với một số chất độc hại trên các dòng tế bào khác nhau và tế bào gan sơ cấp của chuột đã cho thấy sự tích lũy sản phẩm huỳnh quang của Alamar Blue trong môi trường, điều này có thể dẫn đến việc ước lượng quá mức về dân số tế bào. Hơn nữa, việc giảm mạnh Alamar Blue bởi các tế bào có hoạt động trao đổi chất dẫn đến một sản phẩm cuối không phát quang, vì vậy có thể dẫn đến việc ước lượng thấp về hoạt động tế bào.

\n Một loại kháng huyết thanh polyclonal rất cụ thể từ thỏ, nhắm vào cachectin/yếu tố hoại tử khối u (TNF) ở chuột, đã được chuẩn bị. Khi chuột BALB/c được miễn dịch thụ động bằng kháng huyết thanh hoặc globulin miễn dịch tinh khiết, chúng được bảo vệ khỏi tác động gây tử vong của nội độc tố lipopolysaccharide do Escherichia coli sản xuất. Tác dụng phòng ngừa phụ thuộc vào liều lượng và hiệu quả nhất khi kháng huyết thanh được tiêm trước khi tiêm nội độc tố. Kháng huyết thanh chống lại cachectin/TNF không làm giảm phản ứng sốt của động vật đã được xử lý bằng nội độc tố, và liều lượng rất cao của nội độc tố có thể vượt qua tác dụng bảo vệ. Liều tử vong trung bình của nội độc tố ở chuột được xử lý trước bằng 50 microlít kháng huyết thanh đặc biệt cao hơn khoảng 2,5 lần so với liều tử vong trung bình cho các chuột đối chứng được tiêm huyết thanh không miễn dịch. Dữ liệu cho thấy rằng cachectin/TNF là một trong những trung gian chính của tác động gây tử vong của nội độc tố.\n

Liệu pháp tế bào T CAR CD19 đạt được mức độ thuyên giảm hoàn toàn ở 88% trong số 16 bệnh nhân người lớn mắc bệnh bạch cầu lympho cấp tính tái phát hoặc kháng trị.

MỤC ĐÍCH: Thử nghiệm ngẫu nhiên này được thiết kế để xác định liệu paclitaxel cộng với carboplatin (PC) có mang lại lợi thế sống sót so với vinorelbine cộng với cisplatin (VC) cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển hay không. Các mục tiêu phụ là so sánh độc tính, khả năng dung nạp, chất lượng cuộc sống (QOL) và sử dụng tài nguyên.

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP: Hai trăm hai bệnh nhân được điều trị bằng VC (vinorelbine 25 mg/m²/tuần và cisplatin 100 mg/m²/ngày, ngày 1 mỗi 28 ngày) và 206 bệnh nhân được điều trị bằng PC (paclitaxel 225 mg/m² trong vòng 3 giờ với carboplatin có diện tích dưới đường cong là 6, ngày 1 mỗi 21 ngày). Bệnh nhân hoàn thành bảng câu hỏi QOL tại các mốc thời gian ban đầu, 13 tuần, và 25 tuần. Các biểu mẫu sử dụng tài nguyên được hoàn thành tại năm thời điểm trong vòng 24 tháng.

KẾT QUẢ: Các đặc điểm bệnh nhân tương tự giữa các nhóm. Tỷ lệ phản ứng khách quan là 28% trong nhóm VC và 25% trong nhóm PC. Thời gian sống trung bình là 8 tháng ở cả hai nhóm, với tỷ lệ sống một năm lần lượt là 36% và 38%. Bạch cầu giảm độ 3 và 4 (P = .002) và giảm bạch cầu hạt (P = .008) xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm VC. Buồn nôn và nôn độ 3 cao hơn ở nhóm VC (P = .001, P = .007), và bệnh thần kinh ngoại biên độ 3 cao hơn ở nhóm PC (P < .001). Nhiều bệnh nhân trong nhóm VC ngừng điều trị do độc tính (P = .001). Không có sự khác biệt trong QOL được quan sát. Tổng chi phí trên nhóm PC cao hơn nhóm VC do chi phí thuốc.

KẾT LUẬN: PC hiệu quả tương đương với VC trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển. PC ít độc và dễ dung nạp hơn nhưng đắt hơn VC. Chiến lược điều trị mới nên được theo đuổi.

Virus Epstein-Barr (EBV) gây ra lymphoma tế bào tủy vô hại có thể gây tử vong cho đến 25% trẻ em nhận ghép tủy xương từ những người hiến tặng không có liên quan hoặc không tương thích HLA. Bởi vì biến chứng này có vẻ phát sinh từ sự thiếu hụt tế bào T độc đặc hiệu với EBV, chúng tôi đã đánh giá sự an toàn và hiệu quả của các dòng tế bào T đa dòng (CD4+ và CD8+) lấy từ người hiến tặng như là một biện pháp phòng ngừa miễn dịch và điều trị cho lymphoma liên quan đến EBV. Chín mươi chín bệnh nhân được xem là có nguy cơ cao bị lymphoma do EBV đã nhận từ 2 đến 4 lần truyền tĩnh mạch tế bào lympho T đặc hiệu với EBV từ người hiến tặng, sau khi họ đã nhận tủy xương đã được tách tế bào T từ những người hiến tặng không tương thích HLA (n = 33) hoặc thành viên trong gia đình không tương thích (n = 6). Các hiệu ứng miễn dịch của liệu pháp này đã được theo dõi trong và sau các lần truyền. Các tế bào truyền vào được xác định qua việc phát hiện gen dấu hiệu neo. Tế bào T đặc hiệu với EBV mang dấu hiệu neo đã được xác định trong tất cả trừ 1 bệnh nhân. Phân tích DNA theo chuỗi đã phát hiện gen dấu hiệu trong thời gian dài tới 18 tuần trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi không bị can thiệp và kéo dài tới 38 tháng trong các dòng tế bào T độc đặc hiệu với EBV đã được tái tạo. Sáu bệnh nhân (15.5%) có lượng DNA-EBV tăng mạnh tại thời điểm vào học (&gt;2,000 bản sao genome/106 tế bào đơn nhân), cho thấy sự nhân bản EBV không kiểm soát, một biến chứng có mối tương quan cao với sự phát triển sau này của bệnh lymphoma rõ ràng. Tất cả các bệnh nhân này đều có sự giảm 2 đến 4 log trong nồng độ DNA virus trong vòng 2 đến 3 tuần sau khi truyền và không ai phát triển lymphoma, xác nhận hoạt động kháng virus của tế bào từ người hiến tặng. Không có tác dụng độc hại nào có thể quy cho liệu pháp tế bào T phòng ngừa. Hai bệnh nhân khác không nhận liệu pháp phòng ngừa và phát triển lymphoma tế bào tủy rõ ràng đã phản ứng hoàn toàn với việc truyền tế bào T. Các dòng tế bào T đa dòng lấy từ người hiến tặng đặc hiệu với các protein của EBV có thể được sử dụng một cách an toàn để phòng ngừa lymphoma tế bào tủy do EBV sau khi ghép tủy xương đồng loại và cũng có thể hiệu quả trong điều trị bệnh đã thiết lập.

Môi trường vi mô của khối u bao gồm một mạng lưới phức tạp các tiểu quần thể tế bào T miễn dịch. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phân tích hệ thống sự cân bằng giữa tế bào T độc và các phân nhóm khác nhau của tế bào T hỗ trợ trong ung thư đại trực tràng ở người, và chúng tôi đã liên hệ tác động của chúng đến khả năng sống sót không mắc bệnh. Một nhóm các gen liên quan đến miễn dịch đã được phân tích trong 125 mẫu khối u đại trực tràng đông lạnh. Số lượng tế bào T độc xâm nhập, Treg, Th1 và Th17 cũng đã được định lượng tại trung tâm và viền xâm lấn của các khối u. Bằng cách phân cụm theo thứ bậc của ma trận tương quan, chúng tôi đã xác định được các cụm chức năng của các gen liên quan đến Th17 (RORC, IL17A), Th2 (IL4, IL5, IL13), Th1 (Tbet, IRF1, IL12Rb2, STAT4), và tính độc tế bào (GNLY, GZMB, PRF1). Bệnh nhân có biểu hiện cao của cụm Th17 có tiên lượng xấu, trong khi bệnh nhân có biểu hiện cao của cụm Th1 có khả năng sống sót không mắc bệnh kéo dài. Ngược lại, không có cụm nào của Th2 dự đoán được tiên lượng. Phân tích kết hợp của cụm tế bào độc/Th1 và Th17 đã cải thiện khả năng phân biệt tái phát. Phân tích tại chỗ về mật độ của các tế bào IL17+ và CD8+ trong mô khối u đã xác nhận các kết quả. Phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng các cụm Th1 và Th17 chức năng có tác động đối lập đến khả năng sống sót của bệnh nhân trong ung thư đại trực tràng, và chúng cung cấp thông tin bổ sung có thể cải thiện tiên lượng. Ung thư Res; 71(4); 1263–71. ©2011 AACR.